Forma part d’aquestes dones extraordinàries i d’immens talent que varen triomfar contra tota adversitat.

Era una pianista brillant, que sorgeix de l’estil stride i evoluciona constantment a través dels canvis conceptuals que tenen lloc en el jazz. Com arranjadora va ser innovadora i cada vegada més propera a les fonts del blues.

Va rebre una educació musical clàssica. El 1926 es donà a conèixer com a professional de l’orquestra de John Williams, amb qui va contraure matrimoni.

El 1929 ingressà com a arranjadora en el conjunt d’Andy Kirk, on posteriorment, des de 1931 fins al 1942, treballà com a pianista. Havent abandonat aquesta agrupació orquestral, restà al davant d’un conjunt amb Harold Baker, que fou el seu segon marit.

Després continuà actuant com a solista: de 1940 a 1950 treballà en diversos locals del carrer 52. Per aquesta època va compondre la Sodiac Suite, interpretada per l’Orquestra Filharmònica de Nova York el 1946.

En la dècada dels cinquanta inicià una gira per Europa en què representaria Gran Bretanya (1952) i França (1954). El 1955 tornà als Estats Units, on feu presentacions esporàdiques. Es convertí al catolicisme el 1950; a partir d’aquesta data només va compondre música religiosa i obres litúrgiques.

Mary Lou Williams era membre del Departament de Música de la Universitat Duke des de 1977.