Va ser un clarinetista de jazz italoamericà. A més del seu treball com a director de banda, DeFranco va dirigir la Glenn Miller Orchestra durant gairebé una dècada als anys seixanta i setanta.

Amb nou anys ja era un consumat clarinetista i als catorze va guanyar el premi nacional Tommy Dorsey.

Va començar la seva carrera professional quan les grans bandes, moltes de les quals liderades per clarinetistes com Artie Shaw i Benny Goodman, estaven en declivi. Tot i que la majoria dels clarinetistes de jazz no es van adaptar a aquest canvi, DeFranco va continuar amb èxit tocant el clarinet exclusivament i va ser un dels pocs clarinetistes de bebop.

El 1950, DeFranco va passar un any amb el Septet de Count Basie. Després va dirigir un petit combo a principis de la dècada de 1950 que incloïa el pianista Sonny Clark i el guitarrista Tal Farlow . En aquest període, DeFranco va gravar per a MGM , Norgran i Verve; les dues darreres etiquetes eren propietat de Norman Granz .

Durant els anys 1960-64, DeFranco va publicar quatre àlbums innovadors de quartet, com a colíder amb l’acordionista Tommy Gumina.