El Blues d'avui és més semblant al rock and roll que a l'autèntic Blues. El vell Blues tenia subtilesa. Avui alguns volen sacsejar el cap amb volum i tècnica. Com si tocar amb rapidesa tingui sentit. No ho té si no està dient alguna cosa i avui sembla com si la majoria de la gent no entengués realment el sentiment del Blues; així que, si no hi tenen res a dir, segur no projectaran cap sentiment.
Un dels pocs músics blancs que van aconseguir reconeixement al començament de la dècada dels seixanta juntament amb Mike Bloomfield i Paul Butterfield o la banda Canned Heat. La figura de Musselwhite va inspirar el personatge interpretat per Dan Aykroyd en la pel·lícula Blues Brothers.
A Chicago, on va conèixer a nombroses figures del blues com Lew Soloff, Muddy Waters, Junior Wells, Sonny Boy Williamson, Buddy Guy, Howlin Wolf, Little Walter i Big Walter Horton. Musselwhite es va submergir completament en la vida musical de la ciutat. Va treballar ocasionalment en Jazz Record Mart, una botiga de discos propietat de Bob Koester, fundador de Delmark Records i va freqüentar amb assiduïtat els clubs de la ciutat, on va fer amistat amb Big Joe Williams i John Lee Hooker.
És una llegenda viva del blues que domina com ningú no només el blues de Chicago, sinó també el West Side blues de Califòrnia, el Delta blues del Mississipi i el soul i blues de Memphis. Igual que Muddy Waters, Howlin Wolf o Jimmy Reed, Charlie forma part per dret propi de la història del blues.