Músic i cantautor folk nord-americà, prolífic i influent, va ser conegut per la seva identificació amb la gent comuna, els pobres i els oprimits, així com per la lluita contra el feixisme i tota explotació humana. És universalment conegut per la seva cançó  This Land Is Your Land.

La seva música va influenciar artistes com Bob Dylan, Phil Ochs, Bruce Springsteen, Robert Hunter, Harry Chapin, John Mellencamp, Pete Seeger, Joe Strummer, Billy Bragg, Jerry Garcia, Jay Farrar, Jeff Tweedy i Sixto Rodríguez. És el pare del també músic Arlo Guthrie.

Es va veure obligat, a causa d’una sequera extrema coneguda com a Dust Bowl, a abandonar la seva família a Texas i marxar a Califòrnia , juntament amb nombrosos grangers i aturats de l’Oest Mitjà, genèricament coneguts com a okies (d’Oklahoma), encara que procedien també d’altres estats. Famolenc i sense diners, va viatjar fins a Califòrnia, sent testimoni de la terrible pobresa dels seus compatriotes. L’empremta d’aquests viatges es troba en moltes de les seves cançons, com I Ain’t Got No Home, Goin’ Down the Road Feelin’ Bad, Talking Dust Bowl Blues, Tom Joad o Hard Travelin.

El 1937 es va fer famós a Los Angeles, tocant a la ràdio música hillbilly i folk. Treballant per a l’emissora KFVD, propietat d’un dirigent de l’ala esquerra del Partit Demòcrata, va començar a compondre i interpretar cançons-protesta, sobre la problemàtica dels immigrants del Mitjà Oest a Califòrnia. Va militar també durant alguns anys al sindicat Industrial Workers of the World.

El 1940, va escriure la més famosa de les seves composicions, la cançó This Land Is Your Land, inspirada en les seves experiències viatjant per tots els Estats Units, i elaborada com una resposta a God Bless America, d’Irving Berlin , que Guthrie considerava massa complaent i poc realista.

Quan va morir, la seva obra havia estat redescoberta per una nova generació de músics folk. Bob Dylan, qui el va visitar els últims anys de la seva vida i va dir d’ell que era el seu últim heroi, va escriure un homenatge de cinc pàgines a Guthrie, Last Thoughts on Woody Guthrie, i li va dedicar Song to Woody, una de les cançons del seu primer àlbum, titulat simplement Bob Dylan.

La seva guitarra duia la llegenda This Machine Kills Fascists.