Nascut a Harlem, Nova York i criat a Libertyville, Illinois, es va interessar per la música i la política mentre estava a l’institut. Va assistir a la Universitat de Harvard i va obtenir una llicenciatura en arts del Comitè de Graus en Estudis Socials. Després de la dissolució de la seva banda anterior Lock Up, Morello va conèixer Zack de la Rocha. Tots dos van fundar Rage Against the Machine junts, convertint-se en un dels grups de rock més populars i influents dels anys noranta.

És conegut sobretot pel seu estil de guitarra únic i creatiu, que incorpora soroll de retroalimentació, picking i tapping no convencionals, així com un ús intensiu d’efectes de guitarra. Morello també és conegut per les seves opinions polítiques i activisme socialistes.

Els seus gustos musicals anaven en la direcció del rock dur i el heavy metal, especialment Kiss i Iron Maiden.És un gran fan de Piece of Mind , Alice Cooper, Led Zeppelin i Black Sabbath. En una entrevista a MTV, va dir que Black Sabbath “establia l’estàndard per a totes les bandes que vindran”. I va citar Tony Iommi com una de les seves majors influències com a escriptor de riffs.

Morello va desenvolupar el seu propi so únic a través de la guitarra elèctrica. Més tard, el seu estil musical i la seva política van ser molt influenciats per grups de punk rock com The Clash, Sex Pistols i Devo, i artistes com Bruce Springsteen i Bob Dylan.