S’ha dit que ell va ser l’home més desafortunat de Nova Orleans. El motiu, haver aparegut sota l’ombra de Fats Domino. Va aparèixer darrere d’ell amb una música similar amb un lliurament més gratificant. En Lewis es va veure pràcticament ofegat en el control de Domino.

Va començar a tocar a clubs al barri francès i a bars bronzejats, per negres, al Seventh Ward, de vegades presentat com Smiling Lewis. Sovint l’acompanyava el pianista Isidore “Tuts” Washington, amb qui va tocar a la banda Dixieland de Thomas Jefferson a mitjans dels anys trenta. Quan la banda es va dissoldre, Lewis va començar a tocar en clubs, guanyant només propines.

Va ser convidat per David Braun per gravar una sessió per als seus DeLuxe Records el 1947, que va produir el disc debut de Lewis, Here Comes Smiley. El senzill Turn On Your Volume va ser un èxit local de jukebox, però DeLuxe no va demanar més material i va deixar altres dos costats gravats sense publicar.

Lewis va tenir el seu primer èxit nacional amb The Bells Are Ringing el 1952. Va ser el primer a gravar la cançó de Bartholomew  Blue Monday , el 1954; La gravació de la cançó de Fats Domino va ser un èxit dos anys després.  El 1955 va aconseguir les seves vendes més grans amb I Hear You Knocking.

Cap dels senzills Imperials de Lewis va vendre més de 100.000 còpies, però les versions de les seves cançons van tenir èxit comercial per a altres artistes. Algun tan aclamat com el mateix Elvis.