John Lee era fill de grangers afroamericans de Tennessee i va aprendre només a tocar l’harmònica, actuant en un medecine shows, on es va guanyar el sobrenom de Sonny Boy. Admirador profund de Sleepy John Estes i, sobretot, del seu harmonicista Hammie Nixon, a qui imitava als seus començaments.

Incorporat finalment a la banda d’Estes, Sonny Boy va modelar el seu estil a partir del so de tots dos. En 1934, es va traslladar a Saint Louis, on va treballar amb Big Joe Williams, Walter Davis i altres. Després, va emigrar a Chicago, on va recórrer tots els clubs i va aconseguir convertir-se en l’harmonicista favorit del públic local.

Va exercir una indubtable influència sobre els joves harmonics com Little Walter, Snooky Pryor, Junior Wells o Billy Boy Arnold, a qui va donar lliçons i consells, a més de donar suport a bluesmen com Muddy Waters.

Sonny Boy tocava l’harmònica en l’anomenat estil cross harp, és a dir, en un to una quarta per sota del to en què estava afinada, la qual cosa permetia aconseguir l’escala del blues aspirant la majoria de les notes, en lloc de bufant. Això permet aquesta forma la vocalització i distorsió, mitjançant la tècnica de llengüeta mitjançant la modificació de la cavitat bucal típiques del blues.

Va ser Williamson qui va impulsar aquesta tècnica, així com la del Double stop, és a dir, tocar dues notes alhora, per crear efectes rítmics.

Va ser també qui va introduir a Chicago la formació de banda que més tard seria típica del blues elèctric, incloent-hi una guitarra elèctrica (Big Bill Broonzy, Big Joe Williams o Robert Nighthawk, normalment), un piano, un baix i una bateria.